日前，《科学》在线报道了美国实施的第一例人体基因改造治疗——向血液内注入基因编辑工具，改变一个成年人的基因，进而治疗疾病。

　　此次治疗的亨特氏综合征是由基因缺陷引起——人体内一个名为艾杜糖-2硫酸酯酶(iduronate-2-sulfatase，IDS)的基因无法正确编码IDS酶，没有IDS酶分解有毒碳水化合物，人体内会积聚有毒代谢物，出现面瘫、疱疹、脑脊液等症状。

　　与之前已经通过批准的一些生物治疗方法不同，这次的基因编辑过程直接在人体内完成。

　　无法直接操控、也没有“遥控”，“事发现场”直接转移到“够不着”的体内，研究者是如何确保基因编辑在复杂的人体内有效、安全、准确地进行呢？

　　注射入人体的是什么

　　“这还只是个人体试验，”国家“千人计划”创业人才、生物学者杨光华接受采访时，提醒科技日报记者说，试验和之前FDA批准的CAR-T疗法处于不同的阶段，效果、安全性还都不得而知，要在这个基础上看待人体内的基因编辑。

　　“试验中用到的锌指核糖核酸酶(ZFN)基因编辑技术专利之前是由Sangamo生物技术公司垄断的。”一位不愿意透露姓名的基因编辑领域研究人员认为，这个试验有一定的公司噱头的味道，对其价值应客观看待。

　　“注射物里包含着被‘改造’的病毒。病毒的任务有三：为IDS基因领对路，准确带进肝脏细胞；编码ZFN酶，在特异位点准确剪断基因组；让IDS基因像‘拼图的最后一块’一样拼进基因组。”杨光华说。

　　因为有三重任务，所以对这个病毒必须进行一定的改造，杨光华介绍：“为了领对路，病毒外壳上的蛋白壳粒要有能够特异结合肝脏细胞的特殊受体，这是对它外壳的改造；后两个功能是对病毒内部DNA的改造，插入能够启动的ZFN基因以及缺失的IDS基因。”

　　将基因带入人体，除了病毒载体，还可使用非病毒载体。“例如使用纳米分子包裹基因或药物，进入到定向组织之后，释放这些药物。”杨光华说，“此外，PEI(一种阳离子聚合物细胞转染液)技术等都是非病毒的转染系统。非病毒能够‘指哪打哪’，但感染性比病毒载体弱一些。”

　　为什么是ZFN，不是CRISPR？

　　第三代基因编辑技术CRISPR近年来应用广泛，“它是RNA指导的剪切，先由RNA识别特异序列再通知蛋白酶来剪切，还从没用在人体内的基因编辑。”杨光华说，“整合位点精确性上稍差一些。”

　　“多个锌指蛋白可以串联起来形成一个锌指蛋白组，识别一段特异的碱基序列，具有较强的特异性，不易脱靶。”清华大学国家实验室生物信息学部特别研究员谢震说，“而第三代技术目前还需要更多的安全性验证，以确认是否能够用于临床治疗。”

　　“ZFN技术是蛋白质指导的剪切，效率比较高。”杨光华说，“输入的基因编辑工具对于人体来说，沧海一粟，剪切效率高的基因编辑技术成功率更高。”

　　此外，试验的实施公司Sangamo对这一编辑技术研究多年，在安全性和操控性上有自己的优势和技术储备。

　　用于临床安全吗

　　至于免疫过激问题，谢震表示，目前常用的腺相关病毒的免疫原性比较低，低剂量基本不会引起人体过激反应，病毒DNA整合到人类基因组里的几率也比较小，是合适的基因编辑工具递送载体。“我们很高兴能看到这个案例，也相信未来会有更多基因编辑技术用于临床。”谢震说。

　　“在美国，对于无法治疗的重症，申请方提供大量动物和临床前的试验数据，确保技术安全性，就容易被FDA批准进行人体的试验研究，尤其是对于比较新的基因及细胞治疗等技术而言。”杨光华说。